疾病简介

亚历山大病遗传方式为常染色体显性遗传

(1) 若一方患病，出现患病宝宝的概率为50%。

(2) 若双方患病，出现患病宝宝的概率约为75%。

(3) 有家族史的人群，应在婚前、孕前进行致病基因检测。若是在怀孕后，应进行产前诊断，根据筛查和诊断的结果，判断遗传风险。

临床分型

亚历山大病的遗传特征表现为显著的临床异质性。该疾病最早于1949年被发现，1976年学者Russo等^［2］根据患者的发病年龄将其分为以下3型：

在2011年时，Prust等^［3-5］提出新的分型，不再考虑年龄，主要依据临床症状群及预后，将亚历山大病分为以下Ⅰ型及Ⅱ型：

诊断标准与方法

2001年van der Knaap等^［6］提出了亚历山大病的影像学诊断标准，包括：

（1）额叶为主的广泛脑白质异常信号；

（2）脑室的边缘T1信号强度增高，T2信号强度降低；

（3）基底节及丘脑异常信号；

（4）脑干异常信号，尤其是中脑及延髓异常信号；

脑室周围、额叶白质、视交叉、穹隆、基底节、丘脑、脑干及齿状核1个或多个结构强化。

尽管上述影像学标准在满足4条时具有很高的诊断价值，可作为影像学确诊的依据，但传统上亚历山大病的最终诊断金标准仍被认为是脑组织病理检查。不过，由于病理检查的接受度较低，目前基因检测已成为最主要的确诊方式。GFAP是目前已知亚历山大病的唯一致病基因。GFAP基因由9个外显子及8个内含子组成，除在第2、9外显子未发现突变外，其余外显子均已发现致病突变。突变位置与该病不同的临床表现相关，R239及R79是最常出现突变的氨基酸残基，发生率分别为20.3%和16.6%，两种突变在亚历山大病Ⅰ型中的比例比Ⅱ型更高，存在R239突变预示患者可能临床症状更重，病情进展更快^［3］。GFAP基因突变类型以点突变为主，可通过二代测序检测分析鉴定。当先证者突变明确后，可进一步检测父母基因，以明确突变性质和来源，必要时为产前诊断做准备，避免再次生育患病后代。

案例分析

患者：女，75岁。

主诉：行走困难，漏尿5年。

现病史：行走困难，四肢肌张力高，行走缓慢，转身困难，姿势怪异，下肢膝反射+++，头颅 MRI 发现脑干明显萎缩，且T2上有高信号，无规律性头晕。

临床诊断：考虑亚历山大病。

既往病史：高血压数年。

标准化后的HPO表型：肌张力增高（HP:0001276），姿势异常（HP:0002533），脑萎缩（HP:0002059），脑干局灶性T2高信号病变（HP:0012748），眩晕（HP:0002321）

送检基因检测：未一医学全外显子组测序

基因检测结果：检测到可以解释患者临床表型相关的可能致病性变异。

变异解读：根据《ACMG 遗传变异分类标准与指南》

GFAP 基因的c.770A>G变异符合"可能致病性"变异：PS3_P+PM2_P+PP3_S

PS3_P：据文献报道，体内/体外功能实验已明确会导致基因功能受损的变异。[PubMed:17960815]

PM2_P：该变异在普通人数据库中的频率为ExAC：--，千人：--，Esp6500：--，gnomAD：--。

PP3_S：预测软件SIFT：有害，Polyphen-2：有害，Mutation Taster：有害，LR pred：有害，REVEL：0.981，

Ljb23_metasvm：有害，dbscSNV_ada：未知，dbscSNV_rf：未知。

ClinVar 数据库：意义未明确的（Uncertain significance）。

变异位点验证结果：该位点一代验证结果与二代测序结果一致。

该案例体现了成人起病型亚历山大病的诊断复杂性，凸显了基因检测在鉴别诊断中的关键作用。患者症状与“自然衰老”高度相似，易被掩盖和误诊。在面对“老化”相关的非特异性神经症状时，须拓宽诊断视野，将成人型亚历山大病等罕见遗传病纳入鉴别，并通过基因检测这一关键工具，实现从“表象”到“本质”的精准诊断，避免延误。

诊断意义与展望

亚历山大病的准确诊断具有重要临床意义：首先可避免不恰当的治疗方案；其次能为患者家庭提供精准的遗传咨询；再者有助于临床预后评估。随着基因治疗技术的发展，明确致病基因为未来开展靶向治疗奠定了基础。

作为神经系统疾病检测为特色的医学检验实验室，未一医学检验实验室具有涵盖PCR、一代/二代测序、片段分析（FA）、多重连接探针扩增技术（MLPA）、基因芯片等全方位的基因检测技术平台。对于遗传性疾病检测，未一医学从样本送检到报告发放进行全流程质控，满分通过NCCL、欧洲EMQN等室间质评。

针对类似亚历山大病等复杂的神经遗传病，未一医学对WES系列产品进行了全面升级，重磅推出增强版全外、增强版家系全外，助力临床提高疾病诊断率。

结语

亚历山大病作为一种可诊断的遗传性神经系统疾病，其临床识别率的提高依赖于对非典型临床表现的认识、特征性影像学改变的识别以及精准的基因检测。通过多学科协作和先进的基因检测技术，临床医生能够为这类罕见病患者提供明确的诊断和个体化管理方案。未一医学将持续致力于神经系统罕见病的精准诊断，为临床诊疗提供可靠的分子遗传学依据。